Epidemiologie en economische impact

In 2022 kregen ongeveer 70.000 patiënten in Nederland een knie- of heupprothese; deze operaties verlopen over het algemeen succesvol en ze zijn kosteneffectief. Door de vergrijzing van de bevolking zal het aantal geïmplanteerde gewrichtsprotheses, en daarmee het absolute aantal geïnfecteerde gewrichtsprotheses, toenemen. Naar schatting zullen er in 2030 meer dan 3.400.000 gewrichtsprotheses geïmplanteerd worden in de Verenigde Staten.

De incidentie van geïnfecteerde gewrichtsprotheses wordt geschat op 1,5-2% per jaar, wat in Nederland zou neerkomen op maximaal 1000 geïnfecteerde knie- en heupprotheses per jaar. Na revisiechirurgie van een gewrichtsprothese (ongeveer 5000 procedures per jaar in Nederland) is het percentage gewrichtsprotheses waarbij een infectie optreedt een stuk hoger, bijna 20. In de Landelijke Registratie Orthopedische Implantaten (LROI) waarin alle geplaatste orthopedische implantaten worden bijgehouden, worden infecties alleen geregistreerd als een onderdeel van de gewrichtsprothese vervangen wordt. Ook infecties bij patiënten die niet geopereerd worden en alleen antibiotica krijgen worden niet geregistreerd. De werkelijke incidentie van geïnfecteerde gewrichtsprothese ligt daarom hoger.

De kosten voor het plaatsen van een heup- of knieprothese bedragen in Nederland circa 15.000 euro; bij een infectie zijn de behandelkosten naar schatting 30.000 euro voor revisiechirurgie en 60.000 euro voor prothesevervanging.

Pathogenese

De genezing van een infectie van een gewrichtsprothese wordt onder meer bemoeilijkt door de vorming van een biofilm op het oppervlak van de prothese. Een biofilm geeft een bacterie overlevingsvoordeel en begint zich al te ontwikkelen binnen 24 h na adherentie van bacteriën aan het kunstmateriaal. De dagen erna ontwikkelt de biofilm zich tot een rijpe biofilm, bestaande uit een matrix van eiwitten, polysachariden en nucleïnezuren waarin bacteriën prolifereren, communiceren en ontsnappen aan de activiteit van het immuunsysteem.

Het hoofdprobleem van geïnfecteerde gewrichtsprotheses wordt gevormd door zogenoemde ‘persisters’ in de biofilm.3 Een klein percentage bacteriën zal – bijvoorbeeld door stress als gevolg van afwezigheid van nutriënten – van fenotype veranderen: van reguliere, delende bacteriën naar persisters. Dit zijn metabool inactieve, niet-delende bacteriën die vanwege deze kenmerken en ondanks hoge lokale antibioticaconcentraties kunnen overleven (figuur 1). Dit is de reden waarom veel infecties met biofilmvorming, zoals lijninfecties, geïnfecteerde pacemakers, chronische osteomyelitis of katheter-gerelateerde urineweginfecties, recidiveren.

FIGUUR Recidiverende infectie met biofilmvorming

Bij een infectie van een gewrichtsprothese wordt op het oppervlak van de prothese een biofilm gevormd. Een klein percentage bacteriën zal van fenotype veranderen: van reguliere, delende bacteriën naar metabool inactieve, niet-delende persisters. Als gevolg van antibiotische therapie worden de reguliere bacteriën gedood, maar de persisters kunnen overleven. Door de matrix van de biofilm kan ook het afweersysteem de persisters niet doden. Zodra de antibiotische therapie gestopt wordt, kunnen de persisters weer veranderen in reguliere, delende bacteriën. Dit is de reden waarom veel infecties met biofilmvorming recidiveren.3

Oppervlakkige wondinfecties bij gewrichtsprotheses?

Omdat bacteriën gemakkelijk aan kunstmateriaal adhereren met biofilmvorming en infectie tot gevolg, moet bij patiënten bij wie een gewrichtsprothese geïmplanteerd is en bij wie postoperatief koorts of tekenen van ontsteking optreden een geïnfecteerde gewrichtsprothese worden uitgesloten. Uit dierexperimenten blijkt dat bij een wond met aanwezigheid van kunstmateriaal slechts 50-100 bacteriën nodig zijn om een infectie te veroorzaken, vergeleken met 10.000-100.000 bacteriën bij een wond zonder aanwezigheid van kunstmateriaal. Daarom is directe verwijzing naar een specialist geïndiceerd wanneer een wondinfectie wordt vermoed. Empirische behandeling met antibiotica voorafgaande aan de diagnostiek wordt sterk afgeraden, omdat deze het vaststellen van de verwekker bemoeilijkt en de infectie niet zal genezen. Wanneer in de acute fase voor een gecombineerde chirurgische en antibiotische behandeling wordt gekozen, kan bij veel patiënten de prothese behouden blijven.

Klinisch beeld

Acute infecties van een gewrichtsprothese ontstaan meestal in de eerste 3-4 weken na plaatsing van de prothese en worden gekenmerkt door een acute verslechtering van de wond met zwelling, warmte, wondlekkage, koorts en een persisterend verhoogde CRP-concentratie (tabel 1). Acute infecties kunnen ook jaren later nog optreden wanneer via hematogene verspreiding of per continuitatem een micro-organisme op de prothese terechtkomt.

Chronische infecties van een gewrichtsprothese worden gekenmerkt door een sluimerend postoperatief beloop, met zwelling, warmte, persisterende wondlekkage, fistelvorming, subfebriele lichaamstemperatuur en vaak een persisterend licht verhoogde CRP-concentratie. Soms zijn loslating van de prothese of – nachtelijke – pijn de enige klinische aanwijzingen voor een infectie. Het is soms lastig om het onderscheid tussen een acute en een chronische infectie te maken, aangezien het niet bij elke patiënt duidelijk is wanneer de symptomen zijn ontstaan.

TABEL Kenmerken van acute en chronische infecties van gewrichtsprotheses

De micro-organismen die bij patiënten met een acute infectie van een gewrichtsprothese het vaakst geïsoleerd worden, zijn: Staphylococcus aureus (30%), coagulase-negatieve stafylokokken (18%), Enterobacteriaceae (16%) en streptokokken (vrijwel altijd via hematogene verspreiding; 16%). Chronische infecties worden vooral veroorzaakt door coagulase-negatieve stafylokokken (35%), gevolgd door Cutibacterium acnes (voorheen Propionibacterium acnes ; 12%) en polymicrobiële flora (11%). Acute hematogene infecties worden vaak veroorzaakt door streptokokken en S. aureus. Bij 5-35% van de patiënten met een geïnfecteerde gewrichtsprothese zijn de kweken negatief. De kans op een negatieve kweek van verlaagd worden door op een gestandaardiseerde wijze voldoende kweken af te nemen en tijdig (2 weken voorafgaande aan de diagnostiek) met de antibiotische therapie te stoppen. Er wordt veel onderzoek gedaan naar diagnostische biomarkers in synoviaal vocht en bloed, maar er is nog geen consensus over de manier waarop deze biomarkers gebruikt kunnen worden als diagnostisch criterium.

Diagnostische criteria voor PJI

De diagnose ‘geïnfecteerde gewrichtsprothese’ kan gesteld worden op basis van het klinisch beeld en de bevindingen bij laboratoriumonderzoek, microbiologisch onderzoek van synoviaal vocht en bloed en eventueel histopathologisch onderzoek. Er is geen laboratoriumtest waarmee de diagnose met 100% zekerheid gesteld kan worden. Een aantal organisaties heeft de afgelopen jaren diagnostische criteria opgesteld voor een geïnfecteerde gewrichtsprothese (tabel 2).7 De aanwezigheid van pus, een fistel of een identiek micro-organisme in ten minste 2 diepe-weefselkweken wordt beschouwd als bewijzend voor een geïnfecteerde gewrichtsprothese. Ondersteunende criteria zijn onder andere: verhoogde ontstekingsparameters, de aanwezigheid van een micro-organisme in slechts één van meerdere diepe-weefselkweken, of een verhoogd leukocytenaantal of een verhoogd percentage neutrofiele granulocyten in synoviaal vocht (zie tabel 2). Het lostrillen van bacteriën uit biofilms met ultrasoon geluid (sonificatie) lijkt bij patiënten met een chronische infectie met een laagvirulent micro-organisme en bij patiënten die zijn voorbehandeld met antibiotica een zinvolle aanvulling op de al bestaande diagnostiek.8

TABEL Diagnostische criteria voor een geïnfecteerde gewrichtsprothese volgens 4 organisaties

Recent heeft de European Bone and Joint Society criteria voor  gepubliceerd die hier zijn te lezen.

Chirurgische behandeling

Het belangrijkste doel van de behandeling van een geïnfecteerde gewrichtsprothese is het verwijderen van de biofilm door de prothese te verwijderen of mechanisch te reinigen.

Bij patiënten met een acute infectie is genezing met behoud van de prothese het doel. Om dit te bereiken wordt een uitgebreid chirurgisch débridement verricht (figuur 2), ook wel DAIR genoemd (DAIR staat voor ‘debridement, antibiotics and implant retention’). Het te behouden kunstmateriaal wordt grondig gereinigd en de verwisselbare prothese-onderdelen ( ‘liner’ van polyethyleen, femurkop, inleg (‘insert’) van het acetabulum) worden vervangen. Vervolgens wordt de patiënt nabehandeld met antibiotica.

FIGUUR Chirurgisch debridement van een geïnfecteerde knieprothese

Foto’s van een chirurgisch débridement. (a) Tijdens het débridement wordt het gewricht geopend, worden meerdere diepe-weefselkweken afgenomen en wordt geïnfecteerd weefsel verwijderd. (b) De verwisselbare prothese-onderdelen, zoals de liner van de knieprothese, worden vervangen door nieuwe exemplaren. Het verwijderen van de liner is ook bedoeld om de prothese mechanisch te reinigen en om beter toegang te krijgen tot het operatiegebied. (c) en (d). Het gewricht wordt uitgebreid gespoeld met NaCl en eventueel een antisepticum als jodium (‘pulsed lavage’). (e) Hierna wordt een nieuwe liner ingebracht. (f) Nadien wordt de wond gesloten.

Bij patiënten met een chronische infectie en bij patiënten met een infectie van een loszittende prothese is de kans op genezing veel kleiner wanneer zij op de hiervoor beschreven manier behandeld worden. Over het algemeen wordt bij deze patiënten de prothese verwijderd en vindt een chirurgisch débridement plaats, gevolgd door antibiotische nabehandeling. Enige tijd daarna kan tijdens een tweede operatie een nieuwe prothese geïmplanteerd worden (‘two-stage’-prothesevervanging’). In plaats hiervan kan de implantatie van een nieuwe prothese ook direct na het chirurgische débridement en de verwijdering van de geïnfecteerde prothese verricht worden (‘one-stage’-prothesevervanging). Observationele studies laten zien dat beide strategieën resulteren in een goede uitkomst, met een kans op genezing van ongeveer 90%. De effecten van deze 2 strategieën zijn direct met elkaar vergeleken in de internationale INFORM-trial en komen met elkaar overeen; de resultaten hiervan zijn recent gepubliceerd.

Antibiotische therapie

De antibiotische therapie is gericht tegen de resterende micro-organismen die in het weefsel rond en op de prothese aanwezig blijven. Wanneer het chirurgische débridement effectief is en de prothese in situ kan blijven, is de hoeveelheid bacteriën in en rond het gewricht sterk gedaald en is de biofilm zo veel mogelijk verwijderd. Om nieuwe biofilmvorming te voorkómen en om de nog aanwezige bacteriën te bestrijden worden patiënten direct na de operatie gedurende ten minste 6 weken met antibiotica behandeld. Veel nationale richtlijnen adviseren een behandelduur van 12 weken met antibiotica, maar een aantal studies suggereert dat een kortere behandelduur (6-8 weken) ook volstaat. Indien de infectie na 12 weken niet genezen is, dan heeft de therapie gefaald; dit kan het gevolg zijn van achtergebleven (geïnfecteerd) cement, een secundaire infectie na het chirurgische débridement, onjuist antibioticagebruik, therapieontrouw of antibioticaresistentie. Vaak moet bij deze patiënten de prothese vervangen worden.

Op basis van meerdere cohortstudies en een gerandomiseerde studie met een klein aantal patiënten wordt rifampicine beschouwd als de hoeksteen van de behandeling van een acute stafylokokken-infectie. De rationale hiervoor is dat rifampicine snel en goed penetreert in een biofilm en een bactericide werking heeft op stafylokokken. Rifampicine doodt echter niet de persisters in een biofilm. Daarom is het advies om zo snel mogelijk na een chirurgisch débridement te starten met een rifampicine-bevattende therapie, onder andere om nieuwe biofilmvorming te voorkómen. Bij de meeste patiënten wordt vanwege het risico op antibioticaresistentie echter gewacht met de behandeling met rifampicine totdat de wond droog en de antibioticagevoeligheid van de verwekker bekend is. Overigens bleek uit een recente studie dat patiënten die direct na de operatie behandeld werden met rifampicine en bij wie desondanks een recidief optrad, geen verhoogd risico hadden op het ontwikkelen van antibioticaresistentie. Dit betreft echter maar een kleine patiëntengroep. Omdat behandeling met rifampicine als monotherapie bij een grote hoeveelheid bacteriën snel tot antibioticaresistentie kan leiden, moet rifampicine altijd gecombineerd worden met een ander antibioticum (meestal een fluorochinolon). Rifampicine leidt door inductie van onder andere CYP450-enzymen tot subklinische plasmaspiegels van gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen. Bij patiënten die rifampicine gebruiken zijn het zo nodig aanpassen van comedicatie, het eventueel controleren van geneesmiddelenspiegels en het monitoren van – met name gastro-intestinale – bijwerkingen belangrijke punten van aandacht. Rifampicine is niet geïndiceerd wanneer de prothese verwijderd wordt (bij de two-stage-prothesevervanging) of wanneer niet meer naar curatie gestreefd wordt, maar slechts naar onderdrukking van de infectie.

Chronisch suppressieve antibiotische therapie

Patiënten met een persisterende infectie van een gewrichtsprothese kunnen langdurig behandeld worden met antibiotica in een lage dosering (chronisch suppressieve antibiotische therapie). Het doel van deze behandeling is niet om de infectie te genezen, maar om opvlamming ervan te voorkomen. Deze behandeling kan onder andere toegepast worden bij inoperabele patiënten of bij patiënten die een operatie weigeren.

Er wordt pas gestart met chronisch suppressieve antibiotische therapie nadat eerst de osteomyelitis gedurende 6-12 weken antibiotisch is behandeld. Bij chronisch suppressieve antibiotische therapie is de dosering lager dan bij gebruikelijke antibiotische therapie, omdat er geen weefselinfectie of osteomyelitis meer wordt behandeld. Er kunnen meerdere antibiotica gegeven worden op voorwaarde dat: (a) de micro-organismen hiervoor goed gevoelig zijn; (b) de antibiotica oraal ingenomen kunnen worden; (c) de veiligheid van langdurig gebruik bekend is; en (d) de antibiotica redelijk tot goed in bot- en gewrichtsweefsel kunnen penetreren.

Het is gebruikelijk dat de behandelstrategie in een multidisciplinair overleg wordt bepaald. Het is niet goed onderzocht of na langere tijd (bijvoorbeeld 2-5 jaar) bij iedere patiënt met de behandeling gestopt kan worden. Na jaren van chronisch suppressieve antibiotische therapie kan de infectie genezen zijn, maar deze kan ook weer opvlammen.

Vroege opsporing van postoperatieve complicaties na plaatsing van een gewrichtsprothese kan het ontstaan van moeilijk te behandelen chronische infecties voorkómen. Een wondinfectie in aanwezigheid van een prothese moet beschouwd worden als een alarmsignaal, waarvoor directe verwijzing naar een specialist is geïndiceerd. Op dit moment loopt in Nederland een multicentrische studie naar het effect van wel of niet vroegtijdig operatief ingrijpen bij patiënten met postoperatieve wondlekkage na plaatsing van een gewrichtsprothese (NTR5960). Binnenkort wordt in een aantal Nederlandse ziekenhuizen een app voor postoperatieve wondzorg na plaatsing van een gewrichtsprothese geïntroduceerd. Het doel van deze app is om een beter zicht te krijgen op wondlekkage en om het contact tussen patiënt en arts te vergemakkelijken.

De belangrijkste diagnostische testen bij het vermoeden van een geïnfecteerde gewrichtsprothese zijn een gewrichtspunctie en diepe-weefselkweken die tijdens het chirurgische débridement worden afgenomen. Om de kans op een goede uitkomst te vergroten is een multidisciplinaire benadering van belang, met betrokkenheid van orthopedisch chirurgen, internisten-infectiologen, artsen-microbiologen en soms plastisch chirurgen. Uit een survey bleek dat in 2016 in 55% van de Nederlandse ziekenhuizen de zorg voor patiënten met een geïnfecteerde gewrichtsprothese multidisciplinair georganiseerd was.25 Deze multidisciplinaire benadering zal de komende jaren verder uitgebouwd moeten worden.

.

.